À la fin du XVème siècle, Jean de Loriol, évêque de Nice et prieur de Brou, décide de reconstruire l’abside de la chapelle édifiée pour abriter le tableau miraculeux. Cet “opus mirificum” (ouvrage remarquable) sert d’argument pour convaincre le pape Jules II de transférer la paroisse de Brou à Notre-Dame (1506). La demande est appuyée par Marguerite d’Autriche désireuse d’élever, à la place de la vieille église paroissiale Saint Pierre de Brou, le monument dédié à la mémoire de son défunt mari.

À la mort de Jean de Loriol en 1507, seul le chœur est achevé. Les prêtres de Notre-Dame sollicitent la ville pour qu’elle les aide à terminer l’édifice qui devient cathédrale en 1515. Malgré bien des difficultés, on élève plusieurs travées de la nef, quelques chapelles et les portails (1545).

Les travaux, suspendus pendant un siècle, reprennent en 1640. Les voutes sont achevées ainsi que la tribune construite pour le premier orgue de Notre-Dame, réceptionné en 1683. L’architecte Maugras construit le clocher coiffé d’un dôme entre 1656 et 1690.

Au XVIIIème siècle, le chœur est entièrement réaménagé, les stalles déplacées vers le fond de l’abside et le jubé supprimé. On commande au sculpteur Fyot un nouveau maître-autel, une chaire et le grand portail. À la révolution, le représentant Albitte donna l’ordre de détruire les étages supérieurs du clocher.

Au cours des XIXèmeet XXème les travaux ont eu pour objectif la restauration de l’édifice : nouveaux vitraux, nouvel autel, et surtout réédification du clocher qui retrouva ainsi son élévation primitive.

L’église Notre-Dame fut cathédrale de façon éphémère de 1515 à 1516 puis de 1521 à 1535 selon les aléas de la politique européenne de l’époque. Son évêque, Louis de Gorrevod, était aussi évêque de Maurienne, cardinal et légat du Pape. Lorsque l’évêché fut supprimé, le collège des chanoines qui entourait l’évêque fut maintenu et l’église, perdant son titre de cathédrale, devint collégiale. Elle le resta jusqu’à la Révolution qui supprima le collège des chanoines.

En 1992, l’évêque de Belley-Ars résidant à Bourg, obtint du Saint Siège que Notre-Dame devienne co-cathédrale, la cathédrale restant à Belley.